Médicament Paxlovid : 9 Choses que vous Devez Absolument Savoir !

Questionnement de départ

• Savez-vous quand le Paxlovid doit être utilisé pour traiter le COVID-19 ?
• Connaissez-vous les raisons des résultats mitigés des essais cliniques de phase 2 et de phase 3 par rapport aux études en vie réelle ?
• Savez-vous quelle est l’inquiétude la plus importante concernant le Paxlovid pour son application future dans le traitement du COVID-19 ?

Selon les information générale, le Paxlovid est réputé pour être une pilule antivirale orale qui change la donne dans le traitement du COVID-19. Il peut prévenir l’hospitalisation et la mort chez les personnes qui présentent un risque élevé de COVID-19 grave.

Cependant, vous devez savoir que les résultats des recherches sur le Paxlovid ne sont pas toujours ce qu’ils semblent être.

Nous fournirons une analyse équilibrée et impartiale de l’historique du développement du Paxlovid, des données des essais cliniques et de l’efficacité dans le monde réel, ainsi que des avantages et des limites du médicament. Nous clarifierons également le lien entre les antiviraux oraux et l’immunité humaine.

Résumé des points clés

1. Le Paxlovid n’est pas encore approuvé par la FDA.
2. Le Paxlovid doit être utilisé peu après l’infection virale
3. Essai clinique : Efficacité de 89 % avec des effets secondaires de dysgueusie et de diarrhée
4. Le Paxlovid ne fonctionne pas chez les jeunes patients
5. Dans une étude dans le monde réel, Paxlovid a montré une efficacité limitée
6. Trouver des patients « traitables » s’est avéré difficile
7. La résistance aux médicaments est une préoccupation majeure
8. L’interaction du Paxlovid avec d’autres médicaments est une autre préoccupation majeure
9. L’immunité naturelle influence le succès du Paxlovid et d’autres antiviraux

Le Paxlovid de Pfizer contient deux ingrédients actifs. Le premier est le nirmatrelvir (PF-07321332), un inhibiteur de protéase qui interrompt le cycle de réplication virale.

L’action de la protéase virale est comme une paire de ciseaux dans les mains d’un tailleur. La protéase peut couper la longue protéine virale synthétisée (comme un morceau de tissu) en divers fragments ayant des fonctions différentes. Le virus va combiner ces fragments de protéines pour former une particule virale complète.

Lorsque la protéase du virus est inhibée, le virus n’est pas en mesure de se répliquer avec succès ; la protéase est donc souvent utilisée comme une cible thérapeutique par l’industrie pharmaceutique.

L’autre ingrédient actif du Paxlovid est un ancien médicament contre le VIH, le ritonavir. Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH qui peut contribuer à ralentir le métabolisme ou la dégradation du nirmatrelvir, ce qui permet de maintenir les concentrations efficaces du nirmatrelvir.

1. Le Paxlovid n’est pas encore approuvé par la FDA

Le 22 décembre 2021, la FDA a émis une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour Paxlovid (comprimés de nirmatrelvir co-packagés avec des comprimés de ritonavir) pour traiter le COVID-19 léger à modéré.

Le 30 juin 2022, Pfizer a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché (NDA) auprès de la FDA, en vue de faire approuver le Paxlovid. Cependant, à ce jour, le médicament n’a pas été approuvé par la FDA pour le traitement du COVID-19.

2. Le Paxlovid doit être utilisé peu après l’infection virale

Un groupe de chercheurs, principalement de Pfizer Worldwide Research, a publié un article dans Science le 2 novembre 2021 sur la découverte et la caractérisation du Paxlovid.

L’activité antivirale in vitro de Paxlovid a été évaluée dans de multiples modèles cellulaires. Les tests in vitro ont montré que le Paxlovid présentait une puissante activité antivirale contre le SRAS-CoV-2, le MERS-CoV et d’autres coronavirus similaires.

Cependant, les chercheurs ont noté que le Paxlovid doit être administré très rapidement après l’infection d’un sujet par le COVID-19.

Administré à des souris dès quatre heures après l’infection par le SRAS-CoV-2, un traitement de 300 ou 1 000 mg/kg de Paxlovid a permis de réduire la charge virale du SRAS-CoV-2 dans les poumons.

Cela signifie que le Paxlovid doit être pris le plus tôt possible après l’infection virale. C’est également la raison des critères d’inclusion : seuls les patients dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes ont été recrutés dans les essais cliniques de phase 2 et de phase 3.

En d’autres termes, si l’infection virale est à un stade avancé et que la maladie est plus grave, le Paxlovid pourrait ne pas être aussi utile que pour une infection précoce.

Il convient de mentionner que le début du traitement par Paxlovid, quatre heures après l’infection des animaux par le virus, était encore plus court qu’un autre antiviral, le molnupiravir, qui a été administré 12 heures et 36 heures après l’infection des animaux par le virus.

3. Essai clinique : Efficacité de 89 % avec des effets secondaires de dysgueusie et de diarrhée

Les résultats de l’essai de phase 2-3 en double aveugle, randomisé et contrôlé, soutenu par Pfizer, ont été publiés le 16 février 2022 dans le New England Journal of Medicine.

L’essai a porté sur 2 246 patients adultes symptomatiques, non vaccinés et non hospitalisés, qui présentaient un risque élevé de développer des symptômes graves de COVID-19, et dont les symptômes ne se sont pas manifestés depuis plus de cinq jours.

Ils ont été sélectionnés au hasard pour recevoir soit Paxlovid 300 mg avec d’autres soins standard, soit un placebo avec d’autres médicaments traditionnels, deux fois par jour pendant cinq jours.

L’analyse finale, portant sur 1 379 patients, a montré que Paxlovid réduisait de 89 % le risque d’hospitalisation ou de décès lié au COVID-19, par rapport au groupe placebo, lorsqu’il était administré moins de cinq jours après l’apparition des symptômes.

Les principaux effets secondaires observés avec Paxlovid par rapport au groupe témoin étaient :

• La dysgueusie (trouble du goût, 5,6 % contre 0,3 %)
• La diarrhée (3,1 % contre 1,6 %).

Tous deux supérieurs à ceux du groupe placebo. Cela indique des effets secondaires potentiels sur les systèmes neurologique et gastro-entérologique.

Encore une fois, conformément au concept de développement de ce médicament et en accord avec ses données sur les animaux, le médicament doit être pris à un stade précoce de l’infection. La plupart des patients (66,3 %) ont reçu la première dose du médicament à l’essai ou du placebo dans les trois jours suivant l’apparition des symptômes.

Dans le monde réel, peu de patients peuvent prendre le médicament dans les premiers jours, surtout à l’époque actuelle d’Omicron, car la plupart des patients peuvent considérer leurs symptômes comme un simple rhume et ne sont pas conscients d’avoir contracté le COVID-19.

4. Le Paxlovid ne fonctionne pas chez les jeunes patients

Une étude de cohorte rétrospective et observationnelle à grande échelle, portant sur plus de 100 000 sujets et menée en Israël pendant la phase de la poussée d’Omicron, a été publiée dans le New England Journal of Medicine le 1er septembre 2022.

Cette étude s’est basée sur des données obtenues auprès d’une grande organisation de soins de santé couvrant environ 52 % de la population israélienne.

La recherche a eu lieu alors que la variante Omicron était dominante ; la période d’étude a commencé le 9 janvier 2022 et s’est terminée le 31 mars 2022.

Les chercheurs ont constaté que chez les patients âgés de 65 ans ou plus, Paxlovid peut réduire le risque d’hospitalisation de 73 % et le risque de décès de 79 %. En revanche, aucune preuve d’un bénéfice n’a été trouvée chez les adultes de 40 à 64 ans.

5. Trouver des patients « traitables » s’est avéré difficile

On peut se demander pourquoi le Paxlovid fonctionne chez les patients âgés mais pas dans le groupe de personnes plus jeunes de l’étude israélienne.

• Le Paxlovid a une fenêtre de traitement étroite (cinq jours après l’apparition des symptômes) et une période de traitement relativement courte (cinq jours seulement).
• Les essais de phase 2 et 3 sont menés sur un groupe sélectionné de patients dans un cadre d’étude contrôlé.

Cependant, les études en situation réelle peuvent ne pas être en mesure de reproduire les mêmes critères que les essais de phase 2 et 3 – tout ceci entraîne des limitations pour l’application clinique du Paxlovid et des données d’efficacité mitigées.

Premièrement, le médicament doit être pris par le patient le plus tôt possible après l’infection par le SRAS-CoV-2. Ceci est basé sur une liste de facteurs impliquant le mécanisme d’action du médicament, le concept de développement, le calendrier de dosage des études précliniques et la conception de l’étude de phase 3. Le bon sens veut aussi qu’un traitement précoce offre un meilleur résultat.

Toutefois, une étude de Johns Hopkins a révélé que le test PCR COVID-19 « étalon-or » présente des taux de faux négatifs allant de 20 à 66 %. Le taux de faux négatifs du test PCR du SRAS-CoV-2 est beaucoup plus élevé dans les premiers jours de l’infection que dans les derniers. Il peut atteindre 100 % le premier jour et descendre à 20 % le huitième jour d’exposition (généralement le troisième jour des symptômes).

Un examen systématique de 34 études portant sur 12 057 cas confirmés par COVID-19 a révélé que jusqu’à 54 % des patients COVID-19 pourraient avoir un résultat initial faussement négatif par RT-PCR.

Il en résulte un dilemme :

• D’une part, nous devons commencer le traitement, mais quand ?
• D’autre part, le taux élevé de faux négatifs entrave l’application précoce du Paxlovid dans la population maximale de patients.

Le Paxlovid n’est pas indiqué pour le traitement des patients COVID-19 qui doivent être hospitalisés en raison de maladies COVID-19 graves ou critiques. D’après les données des essais cliniques précédents, aucun de ces essais n’a été mené chez des patients COVID-19 sévères, il est donc essentiel de garder ce point à l’esprit.

De plus, Paxlovid n’est pas indiqué pour les patients atteints de COVID-19 léger à modéré.

Les patients doivent présenter un risque élevé d’évolution vers des maladies graves, y compris, mais sans s’y limiter, un âge avancé, des conditions médicales sous-jacentes de cancer, de diabète, de maladies pulmonaires chroniques ou de maladies rénales chroniques.

Des données supplémentaires soutiennent son utilisation au-delà de cinq jours consécutifs. L’ensemble de ces facteurs indique qu’il s’est avéré difficile de trouver des sujets d’essai appropriés.

6. Dans une étude dans le monde réel, Paxlovid a montré une efficacité limitée.

En octobre 2022, des chercheurs de l’université de Hong Kong ont comparé l’efficacité clinique de deux antiviraux oraux, le Paxlovid et le molnupiravir, chez des résidents de Hong Kong.

L’étude observationnelle des chercheurs a été publiée dans The Lancet.

Entre le 26 février et le 26 juin 2022, parmi les 1 074 856 patients non hospitalisés infectés par Omicron, 6 464 ont été traités par Paxlovid et 5 383 par molnupiravir. Par rapport au groupe Paxlovid, le groupe molnupiravir était composé de patients plus âgés et davantage non vaccinés.

Il convient de noter que ces deux antiviraux n’ont pas été comparés directement dans cette étude, mais que chacun d’entre eux a été comparé à son groupe de contrôle avec des conditions de patients identiques.

• Le paxlovid a réduit le taux de mortalité de 66 % par rapport au témoin, tandis que le molnupiravir a réduit le taux de mortalité de 24 % par rapport à son propre témoin.

• Le Molnupiravir n’a pas réduit le taux d’hospitalisation, alors que le Paxlovid a réduit le taux d’hospitalisation de 24%.

• Le Molnupiravir a réduit de 43% la progression de la maladie à l’hôpital, tandis que le Paxlovid l’a également réduite de 43%.

Aucun de ces taux ne semble aussi bon que les données des essais cliniques de phase 2 et de phase 3 de Paxlovid. L’une des raisons les plus probables est le respect de l’étroite fenêtre de traitement du médicament, c’est-à-dire cinq jours seulement après l’apparition des symptômes.

7. La résistance aux médicaments est une préoccupation majeure

Les traitements antiviraux sont souvent associés au développement de virus résistants aux médicaments. Il existe un dicton bien connu dans la communauté antivirale : « Pas d’antiviral, pas de résistance. »

Un virus est un micro-organisme rusé. Lorsque vous ajoutez une pression à son cycle de réplication, un virus trouve généralement un moyen de dévier en mutant et parvient à survivre. C’est le principal mécanisme de résistance aux antiviraux.

Il existe déjà un certain nombre d’études de recherche en laboratoire indiquant que le SRAS-CoV-2 pourrait muter pour contourner la cible du médicament, c’est-à-dire réduire l’efficacité du médicament en cas d’utilisation clinique réelle, comme l’a rapporté Science en juin 2022.

En ce sens, Paxlovid n’est pas différent des autres antiviraux.

Même si les chercheurs ont indiqué que le nirmatrelvir restait efficace contre de multiples variantes du SRAS-CoV-2, notamment Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda et Omicron, ainsi que contre la souche originale, cela ne signifie pas que le médicament sera efficace contre les futures variantes du virus.

Deux groupes de recherche ont indépendamment montré que le SRAS-coV-2 acquiert rapidement la capacité d’éviter l’attaque du nirmatrelvir.

• L’une des études a été menée par le virologue belge Dirk Jochmans, qui a découvert qu’après une douzaine de traitements au nirmatrelvir, le SRAS-CoV-2 avait développé trois mutations – aux positions 50, 166 et 167 de la protéase critique Mpro – qui réduisaient de 20 fois la sensibilité du virus au nirmatrelvir.

• Judith Margarete Gottwein a dirigé l’autre étude à l’université de Copenhague. Elle a repéré des mutations conférant une résistance à des positions similaires (50 et 166) dans Mpro, conférant une sensibilité 80 fois moindre au nirmatrelvir.

Ce qui est encore plus choquant, c’est que deux des mutations (166 et 167) repérées par le groupe belge étaient déjà signalées comme circulant chez l’homme, selon une préimpression des résultats de recherche de scientifiques américains publiée le 30 mai 2022.

En raison de cette préoccupation, les patients sous traitement par Paxlovid doivent être régulièrement surveillés pour détecter une résistance aux antiviraux, en particulier lorsque des signes de rebond ou de réinfection apparaissent.

8. Une autre préoccupation majeure est l’interaction de Paxlovid avec d’autres médicaments.

Le CYP3A décompose le Paxlovid. Le CYP3A est l’une des enzymes les plus importantes de notre foie et de notre tube digestif, qui joue un rôle important dans la décomposition du médicament.

Les inducteurs puissants du CYP3A réduiront l’exposition au médicament Paxlovid, entraînant une perte de réponse au traitement par Paxlovid et des risques accrus de résistance au médicament.

Paxlovid est contre-indiqué avec une longue liste de médicaments inducteurs du CYP3A, en partie à cause de la crainte d’une résistance antivirale potentielle.

Les inducteurs du CYP3A comprennent les glucocorticoïdes, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne. Une liste des médicaments contre-indiqués est disponible ici.

Les patients doivent être informés de ces interactions potentiellement risquées avant de prendre Paxlovid.

9. L’immunité naturelle influence le succès du Paxlovid et des autres antiviraux

Même si nous applaudissons les efforts de l’industrie pharmaceutique pour développer des antiviraux, nous ne devons pas oublier ces limites. Et, un système immunitaire qui fonctionne bien est nécessaire pour qu’un médicament antiviral puisse exercer son effet.

Le principal mérite des médicaments antiviraux est lorsque le système immunitaire de l’organisme n’est pas assez fort, les médicaments externes peuvent inhiber temporairement la réplication du virus, donnant ainsi à notre système de défense naturel le temps de retrouver sa pleine puissance.

Parallèlement, il ne faut pas négliger la capacité de notre organisme à produire des substances antivirales. L’interféron, par exemple, est produit par de nombreuses cellules immunitaires (globules blancs, cellules NK, NKT et T).

Comme son nom l’indique, c’est par « interférence » qu’il obtient des effets antiviraux. L’interféron est comme un commandant, qui donne des instructions pour coordonner diverses cellules et voies de signalisation afin qu’elles travaillent ensemble pour combattre un virus.

Il existe de nombreuses façons de renforcer la quantité et de maximiser le potentiel des substances antivirales naturelles fabriquées par notre corps.

L’immunité naturelle est une force antivirale endogène dans notre corps, comme une force conjointe prête à lutter contre les agents pathogènes envahissants. Si nous prenons soin de nourrir notre immunité en temps de paix, les mécanismes de défense fonctionneront bien quand viendra la « guerre ».

En résumé, nous devons considérer calmement les forces et les limites des médicaments antiviraux.

• D’une part, nous nous attendons à ce que les médicaments antiviraux soient efficaces ;
• D’autre part, nous devons renforcer la capacité de notre système immunitaire à résister au virus d’une manière plus naturelle, systématique, dynamique et ingénieuse.

Pour tout savoir sur les traitements anti-covid et ses dangers, visionnez notre entretien avec Christine Cotton :

Source : The Epoch Times